【研究・業績】外傷・偽関節治療

神戸大学医学部整形外科 Kobe University Orthopaedic Surgery

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外傷/研究
業績

【臨床研究】

 
  ▲外傷グループ
私たちは、これまでに数多くの偽関節をはじめとする難治骨折の治療に携わってきました。難治骨折を何とか治すため、さらには、骨折をただ治すだけではなく、より早く治すための、次世代の骨折治療に関する基礎研究、臨床研究を行っています。偽関節・骨髄炎などの難治骨折患者を対象に「難治骨折診」を開設しております。
http://www.kobe-seikei.com/info/nanchikossetsushin.htm

難治骨折診

当科では、平成12年1月1日以降に骨折・骨癒合不全・外傷後骨髄炎の治療を受けた患者さん(現在入院中の患者さんおよび既に退院した患者さん)を対象に「骨折・骨癒合不全・外傷後骨髄炎の臨床経過」について調査研究を実施しております。内容については<「骨折・骨癒合不全・外傷後骨髄炎の臨床経過」の調査研究>をご覧ください。

(1) 細胞移植による骨・血管再生療法
新たな偽関節治療法開発を目指し、ポートアイランドにある先端医療財団先端医療センターで平成21年11月から平成24年3月まで、「難治性骨折(偽関節)患者を対象とした自家末梢血CD34陽性細胞移植による骨・血管再生療法に関する第Ⅰ・Ⅱ相試験」再生医療の臨床試験として行いました。この治療法は、患者さんの末梢血からCD34陽性細胞という骨形成にも血管形成にも働く細胞を採取し、これを手術時に偽関節部に移植するというものです。本臨床研究で、偽関節患者7例において全例骨癒合が得られ、その安全性が確認され、従来の治療法に比べ癒合期間が早まることが明らかとなりました(Kuroda R, et al. Stem Cells Trans Med 2014)。
次の段階として、厚生労働省に届け出て新しい治療技術の承認を得るための臨床試験である「医師主導治験」を、当院整形外科を含む5つの機関で行います。このCD34陽性細胞移植による骨・血管再生療法の治験に参加いただける患者さんを現在、募集しています。 治験に参加いただく患者さんは、脛骨骨幹部骨折の方15名、大腿骨骨折の方10名を予定しています。
http://www.ibri-kobe.org/fracture/index.html

また、第14回ECTES(European Congress of Trauma and Emergency Surgery 欧州外傷学会;2013年5月・リヨン フランス)において、新倉が報告した「Local Transplantation of G-CSF-Mobilized CD34+ Cells for Patients with Femoral and Tibial Nonunion: Phase 1/2 Clinical Trial」がBest Oral Presentation Awardを受賞しました。

(2) 炭酸ガスによる骨折治癒促進療法
これまでに私たちが行った動物実験で、骨折部に炭酸ガスを経皮投与することで、骨折した脚の血流が良くなり、骨折が早く治るという、「炭酸ガス療法」の研究結果(Koga, Niikura, et al. J Bone Joint Surg Am 2014)が得られたため、この「炭酸ガス療法」を、患者さんの治療に応用しようという臨床研究を開始しています。この治療法は、現在、世界において神戸大学整形外科だけで行えるものです。健康な人で炭酸ガス療法を行うと、血流が良くなることに加え、筋肉にも良い影響が出ることなどを見出しています。骨折治療にはリハビリが欠かせないものであり、リハビリの進み具合を良くする可能性があります。この炭酸ガス療法を、骨折患者さんの通常の治療に追加して行い、その有効性と安全性を確認する臨床研究を実施しています。将来的には、骨折を早く治す、より確実に治すといった用途の、標準的な骨折治癒促進法となり世の中に広げていくことを視野に入れています。
http://www.kobe-seikei.com/info/nanchikossetsushin.htm


現在、臨床試験は一旦終了し、この治療は実施できません。
また新たな臨床試験など開始できる状況になりましたら当ホームページでご連絡します。

【基礎研究】

骨折治癒促進・骨再生をテーマに基礎研究を進めております。特に偽関節組織由来細胞、骨折血腫由来細胞(下記にご説明があります)を用いた骨折治癒促進の研究を主に行っております。これらの研究成果を米国整形外科学会(AAOS)、米国整形外科基礎学会(ORS)、国際骨折治療学会(ISFR)、日本整形外科学会、日本骨折治療学会など、国内外の主要学会で報告しています。

(1) 骨折血腫由来細胞を用いた低出力超音波パルスの骨折治癒促進作用の検討
低出力超音波パルスには骨折治癒促進作用があり、臨床でも骨折治療器として使用されています。しかし、その骨折治癒促進のメカニズムには未だ不明な点が多く、ヒトの骨折部に実際に存在する細胞を用いて分子生物学的な検討を行っています。私たちは、骨折血腫に存在する細胞、すなわち骨折血腫由来細胞は、多分化能を有する幹細胞であることを明らかにしました(Oe et al. J Bone Joint Surg Br. 2007)。この骨折血腫由来細胞が低出力超音波パルス刺激にいかに応答して骨折治癒促進に寄与するかを研究しています(Hasegawa et al. J Bone Joint Surg Br. 2009; Lee et al. J Orthop Trauma. 2012)。
また、第38回日本骨折治療学会(2012年6月)にて、新倉が報告した「低出力超音波パルスは骨折血腫由来細胞の骨・軟骨分化を促進し骨癒合促進に作用する」が、平成24年度日本骨折治療学会・学会賞を受賞しました。

(2) 偽関節組織中に存在する細胞に関する研究
偽関節部に介在する組織中には、軟骨や骨に分化する能力を有する未分化間葉系細胞、つまり骨形成に有用な細胞が存在するという基礎研究の結果を我々は報告しており(Iwakura et al. J Orthop Res. 2009; Takahara et al. Injury. 2016 [Epub ahead of print])、国内外で高い評価を受けています。この細胞を用い、新たな偽関節治療法の開発や偽関節の成因の探求を行っています。また、この偽関節組織中の細胞を用い、低出力超音波パルスがいかなる作用を及ぼすかも研究しています(Koga et al. J Ultrasound Med. 2013)。

(3) ラット骨折モデルを用いた骨癒合不全の成因に関する分子生物学的検討
骨癒合不全(偽関節)は全骨折の約10%に起こるとも言われ、治療に難渋するため、臨床上大きな問題となっています。しかし、その成因については未だ不明な点も多く、これが解明されれば治療への応用も期待されます。これまでに、ラットの大腿骨骨折において正常治癒モデルおよび偽関節モデルを作製し、それぞれの骨折部での遺伝子発現を経時的に調査し比較検討しています(Niikura et al. J Orthop Res. 2006; Koh et al. J Orthop Res. 2011)。また、non-coding small RNAであるmicroRNAが、骨折の癒合や骨癒合不全に影響を与える因子となる可能性があるかも探索を行っております。(Waki et al. Bone Joint J. 2015; Waki et al, BMC Musculoskelet Disord. 2016)。

(4) 新しい骨折治癒促進療法の探求・開発
骨折を早く治す、難治性骨折を確実に治癒させることを目標として、様々な新しい骨折治癒促進療法の研究を行っています。

(1) 炭酸ガスを効率的に経皮吸収させるシステムを用いて、骨折部への炭酸ガス経皮投与が骨癒合促進に有効かの研究が進行中です(Koga, Niikura, et al. J Bone Joint Surg Am 2014)。
また、第39回日本骨折治療学会(2013年6月)にて、新倉が報告した「炭酸ガス経皮吸収による骨折治癒促進の試み」が、平成25年度日本骨折治療学会・学会賞を受賞しました。

(2) 骨形成作用を持つ新しい骨粗鬆症薬であるPTH 1-34(テリパラチド)の難治性骨折治療への応用についての研究が進行中です(Dogaki et al. J Tissue Eng Regen Med [Epub ahead of print])。

(3) 現在再生医療の最大のトピックであるiPS細胞(人工多能性幹細胞)を用いた骨再生・難治性骨折治療への応用についての研究が進行中です(Dogaki et al. Int Orthop 2014)。第1回AOTrauma Asia Pacific Scientific Congress(2012年5月・香港)にて、堂垣が報告した" Efficient Derivation of Osteoprogenitor Cells from Induced Pluripotent Stem Cells for Bone Regeneration"が、best poster賞を受賞しました。


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外傷/業績
研究

英文原著論文(2011年以降)

(1) Thrombin-antithrombin III complex tests: A useful screening tool for postoperative venous thromboembolism in lower limb and pelvic fractures. Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. J Orthop Surg [In press]

(2) Akahane S, Sakai Y, Ueha T, Nishimoto H, Inoue M, Niikura T, Kuroda R. Transcutaneous carbon dioxide application accelerates muscle injury repair in rat models. Int Orthop. 2017 [Epub ahead of print]

(3) Shoda E, Kitada S, Sasaki Y, Hirase H, Niikura T, Lee SY, Sakurai A, Oe K, Sasaki T. Proposal of new classification of femoral trochanteric fracture by three-dimensional computed tomography and relationship to usual plain X-ray classification. J Orthop Surg (Hong Kong). 25(1):2309499017692700, 2017

(4) Niikura T, Lee SY, Iwakura T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Antibiotic-impregnated calcium phosphate cement as part of a comprehensive treatment for patients with established orthopaedic infection. J Orthop Sci. 21(4):539-45, 2016

(5) Takahara S, Niikura T, Lee SY, Iwakura T, Okumachi E, Kuroda R, Kurosaka M. Human pseudoarthrosis tissue contains cells with osteogenic potential. Injury. 47(6):1184-90, 2016

(6) Waki T, Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Dogaki Y, Okumachi E, Oe K, Kuroda R, Kurosaka M. Profiling microRNA expression during fracture healing. BMC Musculoskelet Disord. 16;17:83, 2016

(7) Dogaki Y, Lee SY, Niikura T, Koga T, Okumachi E, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Effects of parathyroid hormone 1-34 on osteogenic and chondrogenic differentiation of human fracture haematoma-derived cells in vitro. J Tissue Eng Regen Med. 10(10):E365-E371, 2016

(8) Waki T, Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Dogaki Y, Okumachi E, Kuroda R, Kurosaka M. Profiling microRNA expression in fracture nonunions: Potential role of microRNAs in nonunion formation studied in a rat model. Bone Joint J 97-B(8):1144-51, 2015

(9) Okumachi E, Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Dogaki Y, Waki T, Takahara S, Ueha T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Comparative analysis of rat mesenchymal stem cells derived from slow and fast skeletal muscle in vitro. Int Orthop 39(3):569-76, 2015

(10) Chinzei N, Hiranaka T, Niikura T, Tsuji M, Kuroda R, Doita M, Kurosaka M. Comparison of the Sliding and Femoral Head Rotation among Three Different Femoral Head Fixation Devices for Trochanteric Fractures. Clin Orthop Surg 7(3):291-7, 2015

(11) Chinzei N, Hiranaka T, Niikura T, Fujishiro T, Hayashi S, Kanzaki N, Hashimoto S, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Accurate and Easy Measurement of Sliding Distance of Intramedullary Nail in Trochanteric Fracture. Clin Orthop Surg 7(2):152-7, 2015

(12) Niikura T, Sakai Y, Lee SY, Iwakura T, Kuroda R, Kurosaka M. Rate of venous thromboembolism after complex lower-limb fracture surgery without pharmacological prophylaxis. J Orthop Surg (Hong Kong) 23(1):37-40, 2015

(13) Niikura T, Sakai Y, Lee SY, Iwakura T, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. D-dimer levels to screen for venous thromboembolism in patients with fractures caused by high-energy injuries. J Orthop Sci 20(4):682-8, 2015

(14) Sakata R, Iwakura T, Reddi AH. Regeneration of Articular Cartilage Surface: Morphogens, Cells, and Extracellular Matrix Scaffolds. Tissue Eng Part B Rev 21(5):461-73, 2015

(15) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Outcome of fixation for nonunion of extremities. J Orthop Surg (Hong Kong) 22(3):309-12, 2014

(16) Koga T, Niikura T, Lee SY, Okumachi E, Ueha T, Iwakura T, Sakai Y, Miwa M, Kuroda R, Kurosaka M. Topical Cutaneous CO2 Application by Means of a Novel Hydrogel Accelerates Fracture Repair in Rats. J Bone Joint Surg Am 17;96(24):2077-84, 2014

(17) Niikura T, Sakurai A, Oe K, Shibanuma N, Tsunoda M, Maruo A, Shoda E, Lee SY, Sakai Y, Kurosaka M. Clinical and radiological results of locking plate fixation for periprosthetic femoral fractures around hip arthroplasties: a retrospective multi-center study. J Orthop Sci 19(6):984-90, 2014

(18) Dogaki Y, Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Okumachi E, Waki T, Kakutani K, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Efficient derivation of osteoprogenitor cells from induced pluripotent stem cells for bone regeneration. Int Orthop 38(9):1779-85, 2014

(19) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Treatment results of a periprosthetic femoral fracture case series: treatment method for vancouver type b2 fractures can be customized. Clin Orthop Surg 6(2):138-45, 2014

(20) Niikura T, Sugimoto M, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Tactile surgical navigation system for complex acetabular fracture surgery. Orthopedics 37(4):237-42, 2014

(21) Imai Y, Hasegawa T, Takeda D, Akashi M, Lee SY, Niikura T, Shibuya Y, Kurosaka M, Komori T. The osteogenic activity of human mandibular fracture haematoma-derived cells is stimulated by low-intensity pulsed ultrasound in vitro. Int J Oral Maxillofac Surg 43(3):367-72, 2014

(22) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Comparison of radiographic appearance and bone scintigraphy in fracture nonunions. Orthopedics 37(1):e44-50, 2014

(23) Kuroda R, Matsumoto T, Niikura T, Kawakami Y, Fukui T, Lee SY, Mifune Y, Kawamata S, Fukushima M, Asahara T, Kawamoto A, Kurosaka M. Local transplantation of granulocyte colony stimulating factor-mobilized CD34+ cells for patients with femoral and tibial nonunion: pilot clinical trial. Stem Cells Transl Med 3(1):128-34, 2014

(24) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Causative factors of fracture nonunion: the proportions of mechanical, biological, patient-dependent, and patient-independent factors. J Orthop Sci 19(1):120-4, 2014

(25) Iwakura T, Sakata R, Reddi AH. Induction of chondrogenesis and expression of superficial zone protein in synovial explants with TGF-β1 and BMP-7. Tissue Eng Part A 19(23-24):2638-44, 2013

(26) Koga T, Lee SY, Niikura T, Koh A, Dogaki Y, Okumachi E, Akisue T, Kuroda R, Kurosaka M. Effect of low-intensity pulsed ultrasound on bone morphogenetic protein 7-induced osteogenic differentiation of human nonunion tissue-derived cells in vitro. J Ultrasound Med 32(6):915-22, 2013

(27) Iwakura T, Lee SY, Miwa M, Sakai Y, Niikura T, Oe K, Matsumoto T, Kuroda R, Kurosaka M. Analysis of circulating mesenchymal progenitor cells in arterial and venous blood after fracture. J Tissue Eng Regen Med 7(6):501-4, 2013

(28) Koga T, Niikura T, Lee SY, Dogaki Y, Okumachi E, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. In vitro hypertrophy and calcification of human fracture haematoma-derived cells in chondrogenic differentiation. Int Orthop 37(5):961-7, 2013

(29) Iwakura T, Inui A, Reddi AH. Stimulation of superficial zone protein accumulation by hedgehog and Wnt signaling in surface zone bovine articular chondrocytes. Arthritis Rheum 65(2):408-17, 2013

(30) Lee SY, Koh A, Niikura T, Oe K, Koga T, Dogaki Y, Kurosaka M. Low-intensity pulsed ultrasound enhances BMP-7-induced osteogenic differentiation of human fracture hematoma-derived progenitor cells in vitro. J Orthop Trauma 27(1):29-33, 2013

(31) Inui A, Iwakura T, Reddi AH. Human stem cells and articular cartilage regeneration. Cells 1(4):994-1009, 2012

(32) Niikura T, Lee SY, Oe K, Koh A, Koga T, Dogaki Y, Okumachi E, Sakai Y, Akisue T, Kuroda R, Kurosaka M. Incidence of venous thromboembolism in fractures around and below the knee with physical prophylaxis. Orthopedics 35(10):e1476-82, 2012

(33) Niikura T, Lee SY, Oe K, Koh A, Koga T, Dogaki Y, Okumachi E, Kurosaka M. Venous thromboembolism in Japanese patients with fractures of the pelvis and/or lower extremities using physical prophylaxis alone. J Orthop Surg (Hong Kong) 20(2):196-200, 2012

(34) Niikura T, Miwa M, Lee SY, Oe K, Iwakura T, Sakai Y, Koh A, Koga T, Dogaki Y, Okumachi E, Kurosaka M. Technique to prepare the bed for autologous bone grafting in nonunion surgery. Orthopedics 35(6):491-5, 2012

(35) Niikura T, Lee SY, Oe K, Koh A, Koga T, Dogaki Y, Okumachi E, Kurosaka M. Incidence of venous thromboembolism in pelvic and acetabular fractures in the Japanese population. J Orthop Sci 17:233-8, 2012

(36) Hasegawa T, Miwa M, Sakai Y, Niikura T, Lee SY, Oe K, Iwakura T, Kurosaka M, Komori T. Mandibular hematoma cells as a potential reservoir for osteoprogenitor cells in fractures. J Oral Maxillofac Surg 70(3):599-607, 2012

(37) Sakai Y, Miwa M, Oe K, Ueha T, Koh A, Niikura T, Iwakura T, Lee SY, Tanaka M, Kurosaka M. A novel system for transcutaneous application of carbon dioxide causing an "artificial bohr effect" in the human body. PLoS One 6:e24137, 2011

(38) Koh A, Niikura T, Lee SY, Oe K, Koga T, Dogaki Y, Kurosaka M. Differential gene expression and immunolocalization of insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins between experimental nonunions and standard healing fractures. J Orthop Res 29:1820-6, 2011

(39) Oe K, Ueha T, Sakai Y, Niikura T, Lee SY, Koh A, Hasegawa T, Tanaka M, Miwa M, Kurosaka M. The effect of transcutaneous application of carbon dioxide (CO2) on skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun 407:148-52, 2011


英文症例報告(2011年以降)


(1) Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Kuroda R, Kurosaka M. Treatment of ununited femoral neck fractures in young adults using low-intensity pulsed ultrasound: Report of 2 cases. Int J Surg Case Rep. 21:59-62, 2016

(2) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Rare non-traumatic periprosthetic femoral fracture with features of an atypical femoral fracture: a case report. J Med Case Rep 6;9:103, 2015

(3) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Retrograde intramedullary nailing for the treatment of femoral medial condyle fracture nonunion. Strategies Trauma Limb Reconstr 10(2):117-22, 2015

(4) Iwakura T, Lee SY, Niikura T, Miwa M, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Gentamycin-impregnated calcium phosphate cement for calcaneal osteomyelitis: a case report. J Orthop Surg (Hong Kong) 22(3):437-9, 2014

(5) Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Bicondylar hoffa fracture successfully treated with headless compression screws. Case Rep Orthop 139897, 2014.

(6) Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Kurosaka M. Traumatic subchondral fracture of the femoral head in a healed trochanteric fracture. BMJ Case Rep bcr2014205161, 2014

(7) Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Complete traumatic backout of the blade of proximal femoral nail antirotation: a case report. Orthop Traumatol Surg Res 100(4):441-3, 2014

(8) Takahara S, Oe K, Fujita H, Sakurai A, Iwakura T, Lee SY, Niikura T, Kuroda R, Kurosaka M. Missed massive morel-lavallee lesion. Case Rep Orthop 920317, 2014.

(9) Iwakura T, Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Breakage of a third generation gamma nail: a case report and review of the literature. Case Rep Orthop 172352, 2013.

(10) Lee SY, Niikura T, Sakai Y, Miwa M, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Sacral Fracture Nonunion Treated by Bone Grafting through a Posterior Approach. Case Rep Orthop 932521, 2013

(11) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Nonunion with breakage of gamma nail and subsequent fracture in the ipsilateral femur. Case Rep Med 534570, 2013

(12) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Radiation-associated fracture nonunion of the clavicle treated with locking plate fixation and autologous bone grafting. Case Rep Med 407349, 2012

(
13) Niikura T, Lee SY, Matsumoto T, Fukui T, Kawakami Y, Akisue T, Kuroda R, Kurosaka M. Backout of the helical blade of proximal femoral nail antirotation and accompanying fracture nonunion. Orthopaedics 35:e1264-6, 2012

(14) Lee SY, Niikura T, Miwa M, Sakai Y, Oe K, Fukazawa T, Kawakami Y, Kurosaka M. Negative pressure wound therapy for the treatment of infected wounds with exposed knee joint after patellar fracture: a case report. Orthopedics 14;34(6):2011

(15) Kuroda R, Matsumoto T, Miwa M, Kawamoto A, Mifune Y, Fukui T, Kawakami Y, Niikura T, Lee SY, Oe K, Shoji T, Kuroda T, Horii M, Yokoyama A, Ono T, Koibuchi Y, Kawamata S, Fukushima M, Kurosaka M, Asahara T. Local transplantation of G-CSF-mobilized CD34+ cells in a patient with tibial nonunion: a case report. Cell Transplant. 2011;20(9):1491-6

 
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