【研究・業績】腫瘍

神戸大学医学部整形外科 Kobe University Orthopaedic Surgery

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腫瘍/研究
業績

 
  ▲腫瘍グループ

【臨床研究】

骨・軟部肉腫は他のがん種と比較して発生が稀であり、しかも組織型が多岐にわたるため、限られた患者数の単一施設では治療戦略の構築が困難な疾患です。そのため、骨肉腫や高悪性度軟部腫瘍に対する標準治療の確立には全国規模の多施設共同研究が不可欠であり、我々も2014年9月からJapan Clinical Oncology Group(JCOG)の臨床試験に参加させて頂いております。
また、骨軟部肉腫や転移性骨腫瘍の治療成績について、国内外の学会や英文論文で発表しております。

【基礎研究】

悪性腫瘍の増殖や転移のメカニズムを細胞生物学的に明らかにすることは、悪性腫瘍を制御する上で非常に重要な知見をもたらします。近年、増殖や転移のメカニズムに関与している因子が、癌の研究分野で数多く取り上げられていますが、骨軟部悪性腫瘍ではまだまだ研究が進んでいないのが現状です。当グループは、骨軟部悪性腫瘍の細胞生物学的増殖・転移メカニズムを明らかにするための基礎的研究、新規分子標的薬剤に対するin vitro、in vivoでの腫瘍増殖抑制効果とその機序の解明、遺伝子治療の基礎及び臨床研究を中心に行っています。

(1) 経皮的炭酸ガス投与による抗腫瘍効果の検討
悪性腫瘍においては腫瘍内の低酸素環境がその病態、進行、転移に深く関与していると言われております。当グループでは経皮的炭酸ガス吸収システムを用い低酸素環境を改善することによりマウスMFH/UPSモデルやマウス骨肉腫の肺転移モデル等において抗腫瘍効果を報告してきました。現在は、乳癌細胞株を使用してマウス骨転移モデルを作成し、経皮的炭酸ガス投与の抗腫瘍効果、骨転移の抑制効果、およびその機序の解明を目指し研究を行っております。本研究を臨床応用するべく今後大型動物での実験を含め更なる検討を加えて行く予定です。

(2) 新規分子標的薬剤に対するin vitro、in vivoでの腫瘍増殖抑制効果とその機序の解明
現在がん治療における分子標的薬剤は、年々新規薬剤が開発、承認されていますが、骨軟部肉腫に対して有効性が認められているものは少なく、そのメカニズムについても不明な点が多いのが現状です。IAP(Inhibitor of Apoptosis)ファミリータンパクの一つとして知られているsurvivinは、その発現抑制により細胞死を誘導し、既存抗がん薬の感受性を増強させると報告されています。骨軟部肉腫におけるsurvivinの役割を解明し、分子標的治療への臨床応用を目指した研究を行っております。また、IAPファミリータンパク質のendogenous antagonistとして作用するsmacについて,その模倣薬を用いて骨軟部肉腫における役割と既存の抗癌剤との併用効果について、研究を行っております。

(3) 骨軟部肉腫におけるミトコンドリアの機能解析と治療開発研究
悪性腫瘍においては古くからそのエネルギーの取得の方法として正常細胞が通常利用するミトコンドリア経路ではなく解糖系を利用すると言われていますが、その原因は明らかにされておりません。悪性骨軟部腫瘍においてミトコンドリア量が減少している事に注目し、ミトコンドリア量を増加させる事で抗腫瘍効果を示す事をin vitroで報告しました。現在は、AMPK agonistであるAICARがミトコンドリアを増加させることに着目し、AICAR投与によるミトコンドリアを介した抗腫瘍効果を検討中であります。さらに臨床応用へ向けた治療開発を検討中です。

(4) 悪性腫瘍の細胞生物学的増殖・転移メカニズムを明らかにするための基礎的研究
アポトーシスを阻害するDcR3の発現や、脂質代謝経路であるスフィンゴシン脂質代謝経路内のレセプターおよび酵素の発現、PKC(protein kinase C)δ、PKCε、PKD1(Protein kinase D1)の発現について骨軟部腫瘍について調査し、さらに悪性骨軟部腫瘍の細胞増殖における役割についての検討を行っています。

(5) 遺伝子治療の基礎および臨床研究
遺伝子治療の基礎研究として、siRNAを用いて悪性腫瘍の増殖・転移の制御に関する検討を、上述したDcR3, PKD1において開始しています。

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外傷/業績
研究

英文原著論文(2011年以降)

(1) Morishita M, Kawamoto T, Hara H, Onishi Y, Ueha T, Minoda M, Katayama E,Takemori T, Fukase N, Kurosaka M, Kuroda R, Akisue T. AICAR induces mitochondrial apoptosis in human osteosarcoma cells through an AMPK-dependent pathway. Int J Oncol. 2017 Jan;50(1):23-30

(2) Fujimoto T, Andoh T, Sudo T, Fujita I, Fukase N, Takeuchi T, Sonobe H, Inoue M, Hirose T, Sakuma T, Moritake H, Sugimoto T, Kawamoto T, Fukumori Y, Yamamoto S, Atagi S, Sakurai Y, Kurosaka M, Ono K, Ichikawa H, Suzuki M. Potential of boron neutron capture therapy (BNCT) for malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST). Appl Radiat Isot.2015 Dec :106:220-5

(3) Andoh T, Fujimoto T, Suzuki M, Sudo T, Sakurai Y, Tanaka H, Fujita I, Fukase N,他10名.Boron neutron capture therapy (BNCT) as a new approach for clear cell sarcoma (CCS) treatment: Trial using a lung metastasis model of CCS. Appl Radiat Isot. 2015 Dec;106:195-201.

(4) Minoda M, Kawamoto T, Ueha T, Kamata E, Morishita M, Harada R, Toda M, Onishi Y, Hara H, Kurosaka M, Akisue T. Antitumor effect of YM155, a novel small-molecule survivin suppressant, via mitochondrial apoptosis in human MFH/UPS. Int J Oncol.2015 Sep:47 (3) 891-99

(5) Onishi Y, Akisue T, Kawamoto T, Ueha T, Hara H, Toda M, Harada R, Minoda M, Morishita M, Sasaki R, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Transcutaneous application of CO2 enhances the antitumor effect of radiation therapy in human malignant fibrous histiocytoma. Int J Oncol. 2014 Aug;45(2):732-8.

(6) Onishi Y, Ueha T, Kawamoto T, Hara H, Toda M, Harada R, Minoda M, Kurosaka M, Akisue T. Regulation of mitochondrial proliferation by PGC-1α induces cellular apoptosis in musculoskeletal malignancies. Sci Rep. 2014 Jan 29;4:3916.

(7) Toda M, Kawamoto T, Ueha T, Kishimoto K, Hara H, Fukase N, Onishi Y, Harada R, Minoda M, Kurosaka M, Akisue T. 'Decoy' and 'non-decoy' functions of DcR3 promote malignant potential in human malignant fibrous histiocytoma cells. Int J Oncol. 2013 Sep;43(3):703-12.

(8) Harada R, Kawamoto T, Ueha T, Minoda M, Toda M, Onishi Y, Fukase N, Hara H, Sakai Y, Miwa M, Kuroda R, Kurosaka M, Akisue T. Reoxygenation using a novel CO2 therapy decreases the metastatic potential of osteosarcoma cells. Exp Cell Res. 2013 Aug 1;319(13):1988-97.

(9) Fujimoto T, Andoh T, Sudo T, Fujita I, Moritake H, Sugimoto T, Sakuma T, Akisue T, Kawabata S, Kirihata M, Suzuki M, Sakurai Y, Ono K, Fukumori Y, Kurosaka M, Ichikawa H. Boron neutron capture therapy (BNCT) selectively destroys human clear cell sarcoma in mouse model. Appl Radiat Isot. 2013 Mar;73:96-100.

(10) Onishi Y, Kawamoto T, Ueha T, Kishimoto K, Hara H, Fukase N, Toda M, Harada R, Minoda M, Sakai Y, Miwa M, Kurosaka M, Akisue T. Transcutaneous application of carbon dioxide (CO2) induces mitochondrial apoptosis in human malignant fibrous histiocytoma in vivo. PLoS One. 2012;7(11):e49189.

(11) Onishi Y, Kawamoto T, Kishimoto K, Hara H, Fukase N, Toda M, Harada R, Kurosaka M, Akisue T. PKD1 negatively regulates cell invasion, migration and proliferation ability of human osteosarcoma. Int J Oncol. 2012 Jun;40(6):1839-48.

(12) Kawamoto T, Fan C, Gaivin RJ, Levine MA, Lietman SA. Decreased SH3BP2 inhibits osteoclast differentiation and function. J Orthop Res. 2011 Oct;29(10):1521-7.

(13) Fukase N, Kawamoto T, Kishimoto K, Hara H, Okada Y, Onishi Y, Toda M, Kurosaka M, Akisue T. Protein kinase Cδ in tumorigenesis of human malignant fibrous histiocytoma. Oncol Rep. 2011 Nov;26(5):1221-6.

(14) Andoh T, Fujimoto T, Sudo T, Fujita I, Imabori M, Moritake H, Sugimoto T, Sakuma Y, Takeuchi T, Kawabata S, Kirihata M, Akisue T, Yayama K, Kurosaka M, Miyatake S, Fukumori Y, Ichikawa H. Boron neutron capture therapy for clear cell sarcoma (CCS): biodistribution study of p-borono-L-phenylalanine in CCS-bearing animal models. Appl Radiat Isot. 2011 Dec;69(12):1721-4.

(15) Fujimoto T, Andoh T, Sudo T, Fujita I, Imabori M, Moritake H, Sugimoto T, Sakuma Y, Takeuchi T, Sonobe H, Epstein AL, Akisue T, Kirihata M, Kurosaka M, Fukumori Y, Ichikawa H. Evaluation of BPA uptake in clear cell sarcoma (CCS) in vitro and development of an in vivo model of CCS for BNCT studies. Appl Radiat Isot. 2011 Dec;69(12):1713-6.


英文症例報告(2011年以降)


(1) Hara H, Akisue T, Kawamoto T, Onishi Y, Fujioka H, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M, Akisue T. Reconstruction of the Midfoot Using a Free Vascularized Fibular Graft After En Bloc Excision for Giant Cell Tumor of the Tarsal Bones: A Case Report. J Foot Ankle Surg. 2015 Jul S1067-2516(15):183-0

(2) Fukui T, Kawamoto T, Hitora T, Yamagami Y, Akisue T, Yamamoto T. Polyostotic fibrous dysplasia with epiphyseal involvement in long bones: a case report. Case Rep Orthop. 2013;2013:715402.

(3) Hara H, Akisue T, Kawamoto T, Kurosaka M. Sequential MR Images and Radiographs of Epiphyseal Osteomyelitis in the Distal Femur of an Infant. Case Rep Radiol. 2013;2013:672815.

(4) Akisue T, Nishida K, Kishimoto K, Kawamoto T, Hara H, Hirata H, Kuroda R, Kurosaka M. Intraosseous epidermoid cyst in the femur arising after open fracture: A case report. JBJS Case Connect 2013 Oct 09; 3 (4): e120.

(5) Kishimoto K, Fujioka H, Akisue T, Kokubu T, Hara H, Nagura I, Inui A, Toyokawa N, Doita M, Kurosaka M. Reconstruction of the elbow joint with extracorporeal irradiated bone graft associated with low intensity pulsed ultrasound in malignant soft tissue tumor. J Shoulder Elbow Surg. 2012 Apr;21(4):e1-4.

(6) Akisue T, Kishimoto K, Kawamoto T, Hara H, Kurosaka M. Dedifferentiated chondrosarcoma with a high-grade mesenchymal component mimicking a gastrointestinal stromal tumor. Open J Pathol 2012 2: 90-95.

(7) Matsuzaki T, Akisue T, Kishimoto K, Kishimoto S, Imabori M, Hara H, Okada Y, Hitora T, Kuroda R, Kurosaka M, Yamamoto T. Intra-articular nodular fasciitis of the knee: a rare cause of recurrent hemarthrosis. Rheumatol Int. 2012 Jun;32(6):1691-4.

 
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